Masalah-Masalah Dalam Pembuatan Tablet

Permasalahan yang mungkin timbul adalah berkenaan dengan bagaimana cara membuat sediaan yang baik dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data preformulasi yang meliputi stabilitas, organoleptik, sifat fisikokimia, dan data-data lain yang menunjang sehingga dapat diperkirakan bahan baku yang cocok untuk terbentuknya suatu sediaan yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.

Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi :

1.      OTT zat aktif (meleleh, berubah warna, terurai, dan sebagainya).

2.   Stabilitas zat aktif :

a.   Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode pembuatan tablet yang tidak menggunakan air dan perlu diperhatikan pelarut yang digunakan untuk granulasi.

b.   Untuk  zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV, digunakan metode pembuatan tablet yang tidak memakai pemanasan dan sinar UV dalam prosesnya.

c.   Untuk zat yang higroskopis, jangan menggunakan metode granulasi basah memakai mucilago amyli karena massa cetak yang terjadi sulit untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan adsorben seperti Aerosol < 3%.

d.   Untuk zat yang tidak tahan air dan pemanasan dapat digunakan metode pembuatan tablet dengan cara kempa langsung atau granulasi kering

·        Untuk zat dengan jumlah kecil (jumlah fines <30%) dapat dibuat dengan KL

·        Untuk zat dengan jumlah besar (jumlah fines >30%) dapat dibuat dengan GK.

3.   Pemilihan bahan pembantu yang cocok

Untuk penentuan eksipien perlu diperhatikan OTT dengan zat aktif. Di samping itu, bahan pembantu yang digunakan harus mempunyai titik leleh yang cukup tinggi sehingga pada pencetakan tidak meleleh.

4.      Jumlah fines total

Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%, idealnya 15%. Jika lebih besar akan menyusahkan pada pencetakan tablet.

5.      Perbandingan bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh hendaknya jumlah fine sesedikit mungkin)

6.   Konsentrasi Mg stearat sebagai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu besar akan terjadi laminating.

7.   Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilago amyli yang sudah kering sulit ditembus air. Untuk mengatasinya, perlu ditambah pembasah (Tween 80 0.05%-0.15%) sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik.

8.   Pada penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan dalam alkohol 95%. Tetapi pada tahap awal, volume alkohol yang digunakan tidak diketahui sehingga dapat diberikan sebagai serbuk.

9.   Penggunaan amylum yang terlalu banyak (maksimal 30%) menyebabkan tablet tidak dapat dicetak karena kompresibilitasnya sangat jelek.

10. Amylum yang digunakan sebagai penghancur luar haruslah amylum kering karena dengan adanya air akan menurunkan kemampuannya sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu 70 °C karena pada suhu ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum.

11.  Pada pembuatan tablet dengan metode KL, sebagai pembawa dapat digunakan kombinasi Avicel dengan Primogel atau Avicel dan Starch 1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitan Aliyah) atau 3:1. Karena Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi alirannya kurang baik, maka untuk memperbaiki alirannya dapat digunakan Primogel atau Starch 1500.

12.  Untuk mengatasi kekeringan granul akibat pengeringan yang tidak terkontrol maka perlu penambahan humektan yaitu gliserin atau propilen glikol 1 – 4% dihitung terhadap mucilago.                  

  

Gliserin ditambahkan pada mucilago (pengikat) untuk mempermudah homogenitas gliserin pada tablet, sama halnya dengan penambahan Tween untuk zat aktif hidrofob pada mucilago. 

Penambahan gliserin dan Tween adalah untuk tujuan:

-         Gliserin : dikhawatirkan  pada waktu pengeringan air hilang/menguap semua

-     Tween  : dikhawatirkan komposisi yang digunakan menolak air, sehingga perlu penambahan Tween agar tablet tidak pecah.

Jumlah Tween yang tepat tergantung pada:

·        Jumlah zat aktif

·        Jumlah bahan pembantu yang digunakan

13. Jumlah aerosil yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena aerosil bersifat voluminous dan menyerap air sehingga tablet dapat membatu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama.

14. Bila bobot tablet terlalu tinggi dan bervariasi

Kemungkinan disebabkan oleh:

·        Distribusi pada hoover yang disebabkan proses getaran. Sehingga yang kecil terdesak, granul yang besar akan keluar lebih dahulu, karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu diusahakan ukuran granul yang seragam.

·        Aliran granul yang kurang baik

·        Distribusi partikel tidak normal, karena bobot jenis berbeda jauh, sehingga aliran jelek.

·        Lubrikan kurang sehingga alirannya jelek.

15.  Jika zat aktif larut air:

·        Jangan menggranulasi dengan air

·        Sebagai pengikat, gunakan pelarut yang tidak melarutkan massa tablet.

Ketentuan : misalkan digunakan pelarut X, boleh saja ada zat yang larut dalam pelarut X yang digunakan sebagai pelarut pengikat, tetapi maksimal 30%.

Permasalahan-Permasalahan Khusus :

1.      Campuran Eutektik

Timbang kedua zat aktif secara proporsional, masukan dalam mortir dan digerus. Bila meleleh berarti eutektik.

Cara lain adalah setelah dicampur kedua zat aktif tambahakan musilago pakai air, bila tidak kering berarti eutektik, atau musilago diganti dengan PVP alkohol.

2.      Pembuatan tablet Etambutol

Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut alkohol larut asam lemak tetapi tidak larut air, lebih baik disalut dengan Cetosel. Etambutol jika digranulasi dengan PVP/alkohol akan semakin melengket. Jadi cetak langsung atau granulasi kering/slugging. Dengan slugging, kekompakan akan turun, friabilitas menjadi tinggi. Teknik penambahan PVP : tambahkan dulu PVP kedalam massa cetak sampai homogen lalu ditambahkan alkohol sehingga jumlahnya tepat.

3.      Vitamin C

Jangan gunakan Avicel, ini mempercepat oksidasi vitamin C. Bisa digunakan PVP tapi jelek. Pakai musilago dalam ruang hampa udara/bisa juga dipakai Cetosel dalam alkohol/eksplotab/starch. Jangan digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek.

Yang baik gunakan Avicel adalah selama tidak OTT dengan zat aktif. Avicel dapat digunakan untuk cetak langsung, atau juga granulasi basah tetapi sebagai pengisi. Jika Avicel tidak larut air dapat bertindak sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika Avicel sebagai fasa luar, amilum kering dihilangkan sehingga komposisi FL :

R/ Avicel                6%

  Talk                  1% (dikurangi)

           Mg Stearat        1%

Demikian juga jika digunakan Aerosil sebagai fasa luar, talk dikurangi karena telah berfungsi juga sebagai glidan.

4.      Starch

Starch yang baik jumlahnya 30%, jika zat jumlahnya tinggi bila ditambah Starch 1500 30% maka bobot tablet akan semakin besar sedangkan  yang harus ditambahkan adalah lubrikan, pelincir, maka starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran menjadi jelek. Untuk mengatasi hal ini, gunakan Avicel yang dapat bertindak sebagai pengisi juga penghancur.

Kombinasi Starch 1500 dan Eksplotab baik untuk  pembuatan tablet secara cetak langsung sebagai penghancur, jangan digunakan sebagai pengisi.

5.      Pembuatan Granulasi Kering

ARC 591 jangan memakai alkohol yang mengandung air (pakai alkohol yang tidak berair). Jika mengandung air sulit direkonstitusi.

6.      Penggunaan Pharmacot, Etocel, PVP

Hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air (karena akan terurai). Kombinasi Starch 1500/Avicel hanya untuk cetak langsung, jumlah Avicel dikurangi dan Starch-nya 30%. Starch 1500 tidak boleh untuk granulasi basah sebagai pengisi karena Starch dengan air akan membentuk gel yang dapat berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat. Tetapi sebagai penghancur untuk SL dapat digunakan dengan teknik granulasi basah. 

7.      Penanganan Ekstrak untuk Tablet

      Ekstrak kental larutkan dulu dalam etanol 70% kemudian dikeringkan dengan SL. Untuk ekstrak Belladona 1:3.

Masalah Pada Beberapa Senyawa Aktif :

·        Papaverin HCl, jika digunakan air dapat larut maka gunakan pelarut yang tidak melarutkan zat tersebut.

·        Zat hidrofob seperti Fenilbutazon, Vioform, Parasetamol, Ester Kloramfenikol dapat dilakukan penambahan Tween 80 0,01% bobot tablet atau saponin 5% bobot tablet (ditambahkan mucilago amyli sebanyak 0,03%)

·        Diazepam, jika dibuat granul akan kasar, oleh karena itu dapat dihaluskan terlebih dahulu.

·        Untuk vitamin C dan Parasetamol, gunakan pelarut non air, keringkan dengan dehumidifier.

·        Fe mempunyai bobot jenis yang tinggi, maka gunakan pengikat PVP dalam alkohol karena jika digunakan air akan terjadi oksidasi Fe²⁺ menjadi Fe³⁺.

·        Untuk vitamin B12, gerus 1 g + etanol + SL (99 g), keringkan jika minta dispensasi bahwa tidak ada yang hilang selama proses berarti 100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12.

Selain itu, vitamin B12 terikat sangat kuat dengan mucilago amyli sehingga waktu hancurnya lama. Avicel dengan mucilago amyli membentuk adonan lengket yang sukar digranulasi. Kadarnya sangat kecil, perlu diajukan uji keseragaman kandungan.

·        Penisilin VK terbaik dibuat dengan cara slugging

·        Mg(OH)₃ + alukol terbaik digunakan cetak langsung, dapat granulasi basah menggunakan PVP dalam alkohol, jika menggunakan mucilago amyli, kapasitas penetralan dapat turun.

·        Alukol berat jenis tinggi untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah dapat digunakan untuk suspensi, tablet kunyah, voluminous.

·        Etambutol, tablet cepat basah. Granulasi dengan alkohol atau disalut atau ditambahkan etambutol sebagai fines.

·        Alukol + ekstrak Belladona, gunakan SL sebagai pengisi. Karena ekstraknya pahit, jarang untuk obat kunyah. Bila dibuat obat kunyah maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk mengatasi rasa pahit. Alukol dengan antasid lain, OTT terhadap CMC. Perlu dilakukan uji penetralan terhadap bahan baku dan tablet (minta dispensasi).

·        Untuk garam-garam Kalsium, Ca Pantotenat dan lainnya tidak dapat memakai mucilago amyli sebagai pengikat sebab akan terbentuk massa seperti lem.

·        Mg-stearat dan Eksplotab, bila zat aktif bersifat asam, jangan menggunakan Mg stearat dan Eksplotab, ganti saja Mg-stearat dengan asam stearat.

·        Antibiotika, terutama yang tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan slugging atau dehumidifier (dengan alkohol + air) disedot pada suhu 30 °C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan menurun karena kontak dengan air.

·        Ekstrak untuk tablet, ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70%, baru dikeringkan dengan SL. Ekstrak Belladona 1:3 artinya dalam 3 bagian ada 1 bagian. Contohnya jika diinginkan 20 mL ekstrak Belladona maka yang diambil adalah 60 mL, digerus halus dan dicampurkan dengan pengisi sedikit demi sedikit.

·        Untuk zat-zat berkhasiat yang sangat pahit seperti Kloramfenikol harus disalut (dispensasi). Kloramfenikol palmitat tidak bisa dibuat tablet karena masih ada sisa asam palmitat yang menyebabkan tablet mudah pecah karena sukar diikat.

·        INH dan PAS tidak dapat dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS diabsorbsi di usus tidak boleh terdisolusi di lambung (?).

Catatan Lain:

1.      Fines

Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk Fase Luar (FL) jika lebih dapat terjadi capping. Jumlah yang berbeda, distribusi berbeda dapat diatasi dengan hoover yang tidak bergetar dan atau adanya pengaduk.

2.      Eksplotab

      Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bisa untuk granulasi basah, digunakan 3-5%, maksimum 25%.

3.      Starch 1500

      Pengisi tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi gel sehingga zat aktif terhambat, daya mengembang kurang sehingga waktu hancur menjadi jelek. Pengisi tablet tidak lebih dari 30%.

4.      Avicel pH 101,102,103 baik untuk tablet cetak langsung

5.   Jika jumlah zat aktif kecil dan berbentuk hablur, resiko ketidakseragaman kandungan zat aktif besar jika dibuat secara cetak langsung, karena kurang homogen.

6.   Untuk cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik.

7.   Jika basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi tidak merata karena terjadi distribusi ukuran partikel yang tidak merata, terutama saat pencetakan, akibat getaran.

8.   Vitamin B12 untuk cetak langsung harus dihaluskan terlebih dahulu. Gunakan pengisi manitol, bukan dengan SL.

9.   Untuk antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi.

10. Mekanisme umum hancurnya tablet adalah pembasahan, penetrasi air, pengembangan, dan hancur. Untuk cetak langsung, jika kecepatan aliran masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup baik.

11. Jika zat aktif 200 mg per tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak langsung.

12. Dalam evaluasi waktu hancur tablet, tinjau mekanisme waktu hancur, surfaktan, desintegrator lebih baik yang hidrofob.

13. PVP mudah ditembus air.

14. Ac di sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur.

Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan jumlah granul sama banyak, distribusi granul sama di mana perbandingan granul A dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama.

15.  Ukuran (mesh) 18-20; 20-22; yang biasa 16-16

Jika granul pengikatnya lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama

16.  Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ zat anorganik), granulasi seperti biasa, FL sekecil mungkin.

17. CaCO₃ dapat digunakan sebagai penghancur di dalam lambung yang akan menyerap asam lambung dan berubah menjadi CO₂.

Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet :

Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti :

·        Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah tablet dari badan tablet

·        Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih

·        Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong

·        Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-tengah

·        Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch

·        Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi)

·        Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata

Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus :

1.      Lengket pada Cetakan

Manifestasinya :

·        Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan

·        Bunyi keras pada mesin

·        Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam

Penyebab :

§         Antiadheren kurang

§         Lubrikan kurang atau tidak tepat

Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh lubrikan).

§         Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat menyebabkan laminating atau capping.

§         Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas tinggi dan akhirnya menjadi lengket.

§         Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).

Penyelesaian Masalah :

·        Meningkatkan antiadheren dan lubrikan

·        Penggantian lubrikan yang cocok

·        Mengurangi jumlah granul yang kasar

·        Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau gliserin.

·        Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan die.

·        Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.

·        Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan dapat mengadsorbsi, seperti SiO₂ dan aerosil (adsorben). Penambahan aercsil pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin panjang.

2.      Lengket pada pons

Manifestasi :

·        Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada pons. Penyebab sama dengan tadi

·        Kurangnya anti adheren

·        Kandungan air tinggi

·        Lengket pada pons

Penanggulangannya sama :

§         Ubah ukuran granul

§         Tambah adsorben

§         Perbaiki alat

·        Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan pons sangat kecil.

3.   Capping/Laminating

Capping : copot

Laminating : belah

Penyebab :

§         Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus

·        Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan pons yang baru, yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara pons dan die

§         Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal)

§         Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap

§         Zat pengikat yang kurang tepat.

§         Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)

Penanggulangannya

·        Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak cocok.

·        Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet.

·        Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama.

4.   Sumbing atau retak-retak pada permukaan tablet

Manifestasinya :

Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau kadang-kadang karena pons yang terlalu dalam.

Penyelesaian :

·        Pons dan die supaya di poles

·        Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul.

·        Diganti pons dan die

·        Tambahkan pengikat kering

5.      Keseragaman bobot (FI III)

Penyebab pertama :

-         Aliran kurang baik

-         Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat pencetakan.

-         Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci baik terutama pons bawah karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda.

Penyelesaian masalah :

-         Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak.

-    Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.

-    Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-beda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.

Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik.

      Penyelesaian Masalah :

-         Kurangi kadar air

-     Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil, distribusi granul optimal sehingga aliran bagus.

6    Keseragaman Kandungan (FI IV hlm.999)

Dilakukan bila :

·        Kadar bahan aktif dibawah 50 mg

·        Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari pada 50%

Penyebab jeleknya keseragaman kandungan :

·        Karena aliran jelek

·        Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan dulu homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik)

·        Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda)

·        Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik

·        Kondisi mesin tidak benar.

Penyelesaian masalah

·        Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat, granulasi.

·        Kalibrasi mesin.